地巴唑的合成

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  • 所属分类:分析化学类

1 . 熟悉合成杂环药物的方法。

2 . 掌握脱水反应原理及操作技术。


实验原理

地巴唑为白色结晶性粉末,无臭。mp.182~186℃,几乎不溶于氯仿和苯,略溶于热水或乙醇。临床为降压药,对血管平滑肌有直接松弛作用,使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。


实验步骤

一、实验目的

  1.  熟悉合成杂环药物的方法。

  2.  掌握脱水反应原理及操作技术。

二、实验原理

       地巴唑为降压药,对血管平滑肌有直接松弛作用,使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。地巴唑化学名为α-苄基苯并咪唑盐酸盐,化学结构式为:

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       地巴唑为白色结晶性粉末,无臭。mp.182~186℃,几乎不溶于氯仿和苯,略溶于热水或乙醇。

       合成路线:

QQ图片20191101093742.png

三、实验步骤

  1.  成盐

       将浓盐酸11.2 mL稀释至17.4 mL,取其半量加入50 mL烧杯中,盖上表面皿,于石棉网上加热至近沸。一次加入邻苯二胺用玻璃棒搅拌,使固体溶解,然后加入余下的盐酸和活性碳1  g,搅匀,趁热抽滤。滤液冷却后,析出结晶,抽滤,结晶用少量乙醇洗三次,抽干,干燥,得白色或粉红色针状结晶,即为邻苯二胺单盐酸盐。测熔点,计算收率。

  2.  环合

       在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的60 mL三颈瓶中,加入苯乙酸适量(苯乙酸与邻苯二胺单盐酸盐的克分子比为1.06:1),沙浴加热,使内温达99~100℃。待苯乙酸熔化后,在搅拌下加入邻苯二胺单盐酸盐(将上一步产品全部投料)。升温至150℃开始脱水,然后慢慢升温,于160~240℃反应3 h(大部分时间控制在200℃左右)。反应结束后,使反应液冷却到150℃以下,趁热慢慢向反应液中加入4倍量的沸水(按邻苯二胺单盐酸盐计算),搅拌溶解,加活性碳脱色,趁热抽滤,将滤液立即转移到烧杯中,搅拌,冷却,结晶(防止结成大块)抽滤,结晶用少量水洗三次,得地巴唑盐基粗品。

  3.  盐基的精制

       取约为地巴唑盐基湿粗品5.5倍量的水,加入烧杯中,加热煮沸,投入地巴唑盐基粗品,加热溶解后,用10% 氢氧化钠调节到pH 9,冷却,抽滤,结晶用少量蒸馏水洗至中性,抽干,即得地巴唑盐基精品。

  4.  成盐

       将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状,加热,抽滤,结晶用盐酸调节pH 4~5,使完全溶解。加活性碳脱色,趁热抽滤,使滤液冷却,析出结晶,用蒸馏水洗三次,得地巴唑盐粗品。

  5.  盐的精制

       将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解,加活性碳脱色,趁热抽滤,滤液冷却,析出结晶。抽滤,用蒸馏水洗三次,抽干,干燥,测熔点,计算收率。

  6.  结构确证 

  (1)红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

 (2)核磁共振光谱法。

注释: 

  1. 用盐酸溶解邻苯二胺时,温度不宜过高,约80~90℃即可,否则所生成的邻苯二胺单盐酸盐颜色变深。由于邻苯二胺单盐在水中溶解度较大,故所用仪器应尽量干燥。邻苯二胺单盐酸盐制好后,应先在空气中吹去大部分容媒,然后再于红外灯下干燥。否则,产品长时间在红外灯下照射,易被氧化成浅红色。 

  2. 在环合反应过程中,气味较大,可将出气口导至水槽,温度上升速度视蒸出水的速度而定。开始由160℃逐渐升至200℃,较长时间维持在200℃左右,最后半小时升至240℃,但不得超过240℃,否则邻苯二胺被破坏,产生黑色树脂状物,产率明显下降。在加入沸水前,反应液须冷却到150℃以下,以防反应瓶破裂。 

  3. 在精制地巴唑盐基时,结晶用少量蒸馏水洗至中性的目的是洗去未反应的苯乙酸。


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