地巴唑的合成

地巴唑为白色结晶性粉末，无臭。mp.182~186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇。临床为降压药，对血管平滑肌有直接松弛作用，使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。

一、实验目的

  1.  熟悉合成杂环药物的方法。

  2.  掌握脱水反应原理及操作技术。

二、实验原理

       地巴唑为降压药，对血管平滑肌有直接松弛作用，使血压略有下降。可用于轻度的高血压和脑血管痉挛等。地巴唑化学名为α-苄基苯并咪唑盐酸盐，化学结构式为：

       地巴唑为白色结晶性粉末，无臭。mp.182~186℃，几乎不溶于氯仿和苯，略溶于热水或乙醇。

       合成路线：

三、实验步骤

  1.  成盐

       将浓盐酸11.2 mL稀释至17.4 mL，取其半量加入50 mL烧杯中，盖上表面皿，于石棉网上加热至近沸。一次加入邻苯二胺用玻璃棒搅拌，使固体溶解，然后加入余下的盐酸和活性碳1  g，搅匀，趁热抽滤。滤液冷却后，析出结晶，抽滤，结晶用少量乙醇洗三次，抽干，干燥，得白色或粉红色针状结晶，即为邻苯二胺单盐酸盐。测熔点，计算收率。

  2.  环合

       在装有搅拌器、温度计和蒸馏装置的60 mL三颈瓶中，加入苯乙酸适量（苯乙酸与邻苯二胺单盐酸盐的克分子比为1.06:1），沙浴加热，使内温达99~100℃。待苯乙酸熔化后，在搅拌下加入邻苯二胺单盐酸盐（将上一步产品全部投料）。升温至150℃开始脱水，然后慢慢升温，于160~240℃反应3 h（大部分时间控制在200℃左右）。反应结束后，使反应液冷却到150℃以下，趁热慢慢向反应液中加入4倍量的沸水（按邻苯二胺单盐酸盐计算），搅拌溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，将滤液立即转移到烧杯中，搅拌，冷却，结晶（防止结成大块）抽滤，结晶用少量水洗三次，得地巴唑盐基粗品。

  3.  盐基的精制

       取约为地巴唑盐基湿粗品5.5倍量的水，加入烧杯中，加热煮沸，投入地巴唑盐基粗品，加热溶解后，用10% 氢氧化钠调节到pH 9，冷却，抽滤，结晶用少量蒸馏水洗至中性，抽干，即得地巴唑盐基精品。

  4.  成盐

       将地巴唑盐基湿品用1.5倍量蒸馏水调成糊状，加热，抽滤，结晶用盐酸调节pH 4~5，使完全溶解。加活性碳脱色，趁热抽滤，使滤液冷却，析出结晶，用蒸馏水洗三次，得地巴唑盐粗品。

  5.  盐的精制

       将地巴唑盐粗品用二倍量蒸馏水加热溶解，加活性碳脱色，趁热抽滤，滤液冷却，析出结晶。抽滤，用蒸馏水洗三次，抽干，干燥，测熔点，计算收率。

  6.  结构确证 

  (1)红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

 (2)核磁共振光谱法。

注释： 

  1. 用盐酸溶解邻苯二胺时，温度不宜过高，约80~90℃即可，否则所生成的邻苯二胺单盐酸盐颜色变深。由于邻苯二胺单盐在水中溶解度较大，故所用仪器应尽量干燥。邻苯二胺单盐酸盐制好后，应先在空气中吹去大部分容媒，然后再于红外灯下干燥。否则，产品长时间在红外灯下照射，易被氧化成浅红色。 

  2. 在环合反应过程中，气味较大，可将出气口导至水槽，温度上升速度视蒸出水的速度而定。开始由160℃逐渐升至200℃，较长时间维持在200℃左右，最后半小时升至240℃，但不得超过240℃，否则邻苯二胺被破坏，产生黑色树脂状物，产率明显下降。在加入沸水前，反应液须冷却到150℃以下，以防反应瓶破裂。