硝苯地平的合成

硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162~164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。

二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。

一、实验目的

  1.  了解硝化反应的种类、特点及操作条件。

  2.  学习硝化剂的种类和不同应用范围。

  3.  学习环合反应的种类、特点及操作条件。

二、实验原理

       硝苯地平为黄色无臭无味的结晶粉末，mp.162~164℃，无吸湿性，极易溶于丙酮、二氯甲烷、氯仿，溶于乙酸乙酯，微溶于甲醇、乙醇，几乎不溶于水。

       二氢吡啶钙离子拮抗剂具有很强的扩血管作用，适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗死等症。

三、合成路线：

      硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

      当R¹和R⁴，R和R³分别相同时，即同一个酮酸酯，上述中间体A和B不必分离，可一锅法合成得到目的物。但当R¹和R⁴，或R和R³有一对不同，或两对都不相同时，中间体A和B要分别制备，最后缩合。本过程中的副反应较多，如乙酰乙酸甲酯的分解，中间体（含烯链）的缩合等。 

四、试剂与规格

     邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98%          

      乙酰乙酸甲酯 C.P. 或AR 97% 

      氨水 C.P. 或AR 28～30%               

      甲醇 C.P. 或AR 

五、物理常数及化学性质 

      邻硝基苯甲醛: 分子量151.12，浅黄色针状结晶，熔点 44～46℃，沸点153℃/3.06 kPa，微溶于水，溶于醇、醚和苯。 

      乙酰乙酸甲酯: 分子量116.11，无色透明液体，沸点169～171℃，n20D1.418，d2041.0785，无色透明液体，具芳香味，微溶于水，易溶于有机溶剂。常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。 

      硝苯地平: C₁₇H₁₈N₂O₆，化学名称，2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氢吡啶。分子量346.34，黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃，无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。

六、实验步骤

  1.  硝化

      在装有搅拌棒、温度计和滴液漏斗的250 mL三颈瓶中，将11 g硝酸钾溶于40 mL浓硫酸中。用冰盐浴冷至0℃以下，在强烈搅拌下，慢慢滴加苯甲醛10 g（在60~90 min左右滴完），滴加过程中控制反应温度在0~2℃之间。滴加完毕，控制反应温度在0~5℃之间继续反应90 min。将反应物慢慢倾入约200 mL冰水中，边倒边搅拌，析出黄色固体，抽滤。滤渣移至乳钵中，研细，加入5 % 碳酸钠溶液20 mL（由1 g碳酸钠加20 mL水配成）研磨5 min，抽滤，用冰水洗涤7~8次，压干，得间硝基苯甲醛，自然干燥，测熔点（mp.56~58℃），称重，计算收率。

  2.  环合

      在装有球型冷凝器100 mL圆底中，依次加入间硝基苯甲醛5g、乙酰乙酸乙酯9mL、甲醇氨饱和溶液30mL及沸石一粒，油浴加热回流5h，然后改为蒸馏装置，蒸出甲醇至有结晶析出为止，抽滤，结晶用95% 乙醇20mL洗涤，压干，得黄色结晶性粉末，干燥，称重，计算收率。

  3.  精制

      粗品以95% 乙醇（5mL / g）重结晶，干燥，测熔点，称重，计算收率。

七、注意 

  1. 反应开始时，缓慢加热，避免大量氨气逸出。