对乙酰氨基酚的合成

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  • 所属分类:分析化学类

1.了解选择性乙酰化的方法,掌握药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。

2.掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。


实验原理

白色结晶性粉末,无臭,味微苦。从乙醇中得棱柱体结晶。易溶于热水或乙醇,溶于丙酮,微溶于水,不溶于石油醚及苯。熔点168~171℃。相对密度1.293(21/4℃)。饱和水溶液pH值5.5-6.5。


实验步骤

一、实验目的

  1.  了解选择性乙酰化的方法,掌握药物的精制、杂质检查、结构鉴定等方法与技能。

  2.  掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

二、实验原理

       对乙酰氨基酚为白色结晶性粉末;无臭味,微苦。在热水或乙醇中易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶。mp.168~172℃。

三、合成路线:

  1.  以硝基苯为原料

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      优点:流程短,原料易得,三废相对较少,从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法,收率尚可;缺点:原料硝基苯为易燃易爆液体,毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应,使Pd/C催化剂失活[5],工艺不稳定,且提取时用的苯胺溶液易燃,有腐蚀性,属高毒化学品,可污染水体。


  2. (1)以对硝基酚为原料

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      优点:可采用“一锅煮”法,不需分离纯化对氨基酚,避免了中间体对氨基酚的氧化,简化了工艺路线,降低了生产过程中的杂质含量,提高了产品纯度,产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行,产物可以连续移出,适于大规模工业化生产,是目前国内外大力提倡的合成方法;缺点:酰化加热140 ℃,温度略高。


  (2)以对硝基酚一步合成法

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      因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。


  (3)以硝基酚为原料

    以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdöC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。美国专利采用5 % PdöC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。

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  (4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基

  主反应:

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  副反应:

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      此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好,缺点:该反应是复杂的多相催。

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  3.  以对氨基酚为原料

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       微波辐射是新兴的绿色合成技术,微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热,且加热均匀,防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短,收率较高,操作简单,能耗小,污染少。

  

  4.  以对羟基苯乙酮为原料

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       优点:副产物少,产品后处理简单,污染小,成本低、收率较高(以对羟基苯乙酮计93.5 %×81.2 %=75.9 %),产品纯度高;缺点:起始原料对羟基苯乙酮来源较少,价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大,有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂[15],腐蚀设备较重且分离困难。若使用Hβ分子筛作催化剂,则制备催化剂的时间太长。但可, 取得了较好的效果。

  

  5. (1)以苯酚为原料

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       优点:原料易得,价格低廉,污染较小;缺点:反应步骤多,原料、试剂品种多,致后处理繁琐,总收率太低(以苯酚计82 %×68.6 %×92.5 %×50.5 %=26.3 %)。

   (2)以苯酚为原料, 以聚磷酸为催化剂, 与冰醋酸和NH2OH 的衍生物或盐, 在80 ℃反应后用冰水处理, 再用10%NaOH 调节pH值到4, 经回流、冷却、萃取等步骤得APAP, 纯度可达98%。

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 6.  对苯二酚与乙酰胺直接缩合

      对苯二酚和乙酰胺在ZSM5分子筛的催化下,在真空Carius管中,300 ℃ 反应1h可缩合得到APAP,转化率为93.6% , 摩尔选择性为45.9%。若以硅酸钛为催化剂,则摩尔选择性为67.5% , 转化率为90.8%。

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  7.  对氨基酚乙酸酯在仲丁醇、磷酸、醋酸存在下加热到100 ℃, 反应一定时间后, 真空蒸除溶剂可得到含量95%的粗A PAP。

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 8.  生化合成法

    生化合成法是利用生物工程技术进行APAP的生产研究。通过在酿酒酵母中表达一个融合基因,可产生一个由鼠肝细胞色素P450和NADPH - 细胞色素P450 还原酶基因构成的融合酶。该酶同时具有氧化和还原能力, 可提供比单一细胞色素P450更为有效的电子转移系统。借助转基因酵母可使乙酰苯胺对位羟化, 其产率为33nmo l·mL - 1。

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       生化合成法选择性高, 是近年来医药合成中最新方法, 该法具有较大的潜在研究价值。国外已经有人用化学方法模仿细胞色素P450 酶进行苯环上取代基羟基化的研究, 并制得了APAP。


  9.  以磺酸基偶氮苯酚为原料

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 10.  以对亚硝基苯酚为原料

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  11.  以对硝基氯苯为原料

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  12.  以对氨基苯磺酸为原料

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 13.  以羟基偶氮本为原料

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 14.  以氮苯基乙酰胺为原料

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三、本次试验采取的路线

  1.  实验原理

      用计算量的醋酐与对氨基酚在水中反应,可迅速完成N-乙酰化而保留酚羟基。

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  2.  仪器与试药

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  3.  实验步骤

  (1)对乙酰氨基酚的制备:于的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g,水30ml,醋酐12ml,轻轻振摇成均相,再于80℃水浴中加热30min,放冷,析晶,过滤,滤饼以10ml冷水洗2次,抽干,干燥,得对乙酰氨基酚粗品约12g。

流程:对氨基酚、水、醋酐→反应30min→放冷→析晶→过滤→洗涤→抽干→干燥→粗品

  (2)精制:于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品,每克用水5ml,加热使溶,稍冷后加入活性碳1g,煮沸5min,在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g,趁热过滤,滤液放冷析晶,过滤,滤饼以0.5%亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤,抽干,干燥,得白色的对乙酰氨基酚纯品约8g,mp.168-170℃。

  流程:粗品→水溶→活性炭,煮沸→亚硫酸氢钠→趁热过滤→析晶→过滤→亚硫酸氢钠溶液分2次洗涤→抽干→干燥→纯品

  4.  注释:

  (1)用作原料的对氨基酚应为白色或淡黄色颗粒状结晶;

  (2)酰化反应中加水30ml,有水存在,醋酐可选择性地酰化氨基而不与羟基反应,若以醋酸代替,则难以控制,反应时间长且产品质量差;

  (3)亚硫酸氢钠为抗氧剂,但浓度不宜太高;

  (4)对氨基酚是对乙酰胺基酚合成中乙酰化反应不完全而引入的,也可能是因贮存不当使产品部分水解而产生的,是对乙酰氨基酚中的特殊杂质。

四、实验原理

  1.  先加水,再加醋酐:为了让对氨基苯酚现在水中混合均匀,再使其更全面地与醋酐反应

  2.  于80℃水浴锅加热,放冷:

  ①自然:晶体;为了析出对乙酰氨基酚晶体

  ②冷水冲:粉末

  3.  过滤:为了得到对乙酰氨基酚固体,除去多余的水溶液

  4.  冷水洗:提高粗品纯度,出去晶体表面杂质

  5.  抽干,干燥:出去粗品中的水分

  6.  加活性炭:吸附,脱色

  7.  亚硫酸氢钠:防止对乙酰氨基酚被空气氧化

  8.  趁热过滤:加快过滤速度,得到较干燥的固体,防止晶体冷却析出

五、所用到的药品的物理性质

  1.  对氨基苯酚:白色片状晶体。有强还原性,易被空气中的氧所氧化。遇光和在空气中颜色变灰褐。熔点186℃(分解)。沸点:284(分解)℃,稍溶于水和乙醇,几乎不溶于苯和氯仿。

  2.  醋酐:无色透明液体,有刺激气味,其蒸气为催泪毒气;蒸汽压 1.33kPa/36℃;闪点49℃;熔点-73.1℃;沸点138.6℃;溶解性:溶于苯、乙醇、乙醚;密度:相对密度(水=1)1.08;相对密度(空气=1)3.52;稳定性:稳定

  3.  活性碳:黑色粉状或颗粒状多孔结晶。无臭,无味,无砂性,沸点4827℃,3652℃升华,相对密度约1.8-2.1,表现相对密度约0.08-0.45。不溶于水和有机溶剂。

  4.  亚硫酸氢钠:白色或黄色结晶或粗粉.有二氧化硫气味,相对密度1.48。易溶于水,水溶液(1%)的pH值为4.0~5.5,难溶于乙醇和丙酮。

六、实验结果

       粗品制备中:得到12.16g黑色结晶性对乙酰氨基酚粗品

       精制:得到咖啡色7.22g对乙酰氨基酚纯品

七、收率

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      因为ρ(CH3COOOCCH3)=1.08g/㎝³          m(CH3COOOCCH3)=1.08×12=12.96g

      M(对氨基苯酚)=109 g/mol                            M(CH3COOOCCH3)=102 g/mol

      M(对乙酰氨基酚)=151 g/mol

      M理论=151×10.6/109=14.68g

      (因为CH3COOOCCH3过量,反应比为1∶1,所以用对氨基苯酚计算)

      收率=(m实/m理)×100%=(7.22/14.68)×100%=49.18%





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