磺胺醋酰钠的合成

本品为白色结晶性粉末；无臭味、微苦、易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。磺胺药是一种广谱抑菌剂，用于治疗感染。磺胺药与对氨基苯甲酸(PABA)结构相似，二者竞争抑制了细菌酶---二氢叶酸合成酶。对酶抑制的结果阻碍了二氢叶酸的合成，减少了四氢叶酸的代谢活动，使嘌呤、嘧啶核甙及脱氧核糖核酸合成辅助因子(cofactor)减少，从而抑制细菌的生成和繁殖。

一、目的要求

  1.  通过本实验，掌握磺胺类药物的一般理化性质，并掌握如何利用其理化性质的特点来达到分离提纯的目的。

  2.  通过本实验操作，掌握乙酰化反应的原理。

二、实验原理

       以药用磺胺为原料，醋酐为酰化剂，吡啶做催化剂，在pH12~14的碱性液中对N1进行选择性酰化来制备磺胺醋酰；精制得符合熔点要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液与其成盐来制备磺胺醋酰钠。

       合成路线如下：

三、实验主要仪器和试剂及物理常数

  1.  实验仪器：100ml三颈瓶、回流冷凝管、温度计、烧杯（100、50ml）、磁力加热搅拌器、抽滤瓶、布氏漏斗、水泵、玻璃棒

  2.  实验试剂：磺胺17.2g、醋酐13.6g、氢氧化钠溶液（22.4%、77%、20%）、浓盐酸、蒸馏水、活性炭

  3.  理化常数和性质：

四、实验方法

  1.  磺胺醋酰的制备

       在装有搅拌棒及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，滴加醋酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，将剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替加入，每次2 ml）。加料期间反应温度维持在50～55℃及pH12～13；加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入100mL烧杯中，加水20 mL稀释。用36% 盐酸调至pH 7，于冰水浴中放置30 min，并不时搅拌析出固体，抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH 4～5，抽滤，得白色粉末。

       用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179~184℃）。若产品不合格，可用热水（1:15）精制。

  2.  磺胺醋酰钠的制备

       将磺胺醋酰置于50 mL烧杯中，于90℃热水浴上滴加计算量的20%氢氧化钠至固体恰好溶解，溶液pH为7～８，趁热抽滤，滤液转至小烧杯中冷却，析出结晶，抽滤（用丙酮转移），压干，干燥，称重并计算收率。

五、注意事项

  1.  本实验中使用氢氧化钠溶液有多种不同的浓度，在实验中切勿用错，否则会导致实验失败。

  2.  滴加醋酐和氢氧化钠溶液是交替进行，每滴完一种溶液后，让其反应5min后，再滴加另一种溶液。滴加是用玻璃吸管加入，滴加速度以液滴一滴一滴滴下为宜。以使反应液始终保持一定的pH值（pH 12~13）。

  3.  反应中保持反应液pH在12～13之间很重要，否则收率将会降低。

  4.  再pH7时析出的固体不是产物，应弃去。产物再过滤中，切勿搞错。

  5.  再pH4～5析出的固体是产物。

  6.  在实验中，溶液pH的调节是反应能否成功的关键，应小心注意，否则实验会失败或收率降低。

  7.  最后须趁热过滤，漏斗应先预热。若滤液放置后较难析出结晶，可置电炉上略加加热，使其挥发去一些水分，再放冷析晶。

  8.  将磺胺醋酰制成钠盐时，应严格控制20% NaOH溶液的用量，按计算量滴加

       由计算可知需2.3 g NaOH，即滴加20% NaOH 11.5 mL便可。因磺胺醋酰钠水溶性大，由磺胺醋酰制备其钠盐时若20% NaOH的量多于计算量，则损失很大。必要时可加少量丙酮，以使磺胺醋酰钠析出。

六、其它合成线路和改进方法

       在磺胺醋酰钠制备过程中，采用20％NaOH水液与磺胺醋酰成盐，操作繁琐，需要90℃的水浴加热，需不断测pH值，调整到pH7~8后趁热过滤，滤液要用冰盐浴冷却析晶，在实验教学过程中，发现严格按上述步骤操作，仍很难得到产品，因磺胺醋酰钠易溶于水。根据磺胺酷酰钠略溶于乙醇的物理性质，用5％NaOH乙醇液取代20％NaOH水溶液，并按计算量进行投料。通过实验验证，此步改进使操作简单化，避免了热水浴、冰盐浴，只需在室温中进行，所用乙醇可通过蒸馏回收，重新利用，更为可贵的是，成盐一步收率可达98％以上，通过定性分析，与磺胺醋酰钠一致。

       改进后的合成路线如下：

  1.  磺胺醋酰的制备。

       在装有搅拌棒及温度计的100 mL三颈瓶中，加入磺胺17.2 g，22.5%氢氧化钠22 mL，开动搅拌，于水浴上加热至50℃左右。待磺胺溶解后，分次加入醋酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL（首先，加入醋酐3.6 mL，77% 氢氧化钠2.5 mL；随后，每次间隔5 min，将剩余的77% 氢氧化钠和醋酐分5次交替加入）。加料期间反应温度维持在50～55℃及pH12～13；加料完毕继续保持此温度反应30 min。反应完毕，停止搅拌，将反应液倾入100mL烧杯中，加水20 mL稀释。用36% 盐酸调至pH 7，于冰水浴中放置30 min，并不时搅拌析出固体，抽滤固体，用适量冰水洗涤。洗液与滤液合并后用浓盐酸调至pH 4～5，抽滤，得白色粉末。

       用3倍量（3 mL / g）10% 盐酸溶解得到的白色粉末，放置30min，不时搅拌，尽量使单乙酰物成盐酸盐溶解，抽滤除不溶物。滤液加少量活性碳室温脱色10 min，抽滤。滤液用40% 氢氧化钠调至pH 5，析出磺胺醋酰，抽滤，压干。干燥，测熔点（mp.179～184℃）。

  2.  磺胺醋酰钠的制备

       制备5％NaOH乙醇液100nd(备用)。

       将磺胺醋酰，移人100ml烧杯中，用量杯量取5％NaOH乙醇液4Oml倒人烧杯中，室温搅拌至固体完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，干燥得磺胺醋酰钠，计算收率。

  3.  实验流程图

  (1)磺胺醋酰的制备

   (2)磺胺醋酰钠的制备

   注：磺胺醋酰的制备过程中存在的反应如下