氟哌酸的合成

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  • 所属分类:分析化学类

1 . 通过对氟哌酸合成,对新药研制过程有一基本认识。

2 . 通过对氟哌酸合成路线的比较,掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。

3 . 通过实际操作,对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等,进一步巩固有机化学试验的基本操作,领会掌握理论知识。



实验原理

氟哌酸的制备方法很多,按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来,许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用,其中以路线二,即硼鳌合物法收率高,操作简便,单耗低,且质量较好。

实验步骤

一、目的要求

  1.  通过对氟哌酸合成,对新药研制过程有一基本认识。

  2.  通过对氟哌酸合成路线的比较,掌握选择实际生产工艺的几个基本要求。

  3.  通过实际操作,对涉及到的各类反应特点、机制、操作要求、反应终点的控制等,进一步巩固有机化学试验的基本操作,领会掌握理论知识。

  4.  掌握各部中间体的质量控制方法。

二、实验原理

       氟哌酸的化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸, 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quino-linecarboxylic acid,化学结构式为:

QQ图片20191008152828.png

       氟哌酸为微黄色针状晶体或结晶性粉末,mp.216~220℃,易溶于酸及碱,为溶于水。

       氟哌酸的制备方法很多,按不同原料及路线划分可有十几种。我国工业生产以路线一为主。近几年来,许多新工艺在氟哌酸生产中获得应用,其中以路线二,即硼鳌合物法收率高,操作简便,单耗低,且质量较好。

合成路线如下:

       路线一:

QQ图片20191008153513.png

       路线二:

QQ图片20191008153529.png

三、实验方法

      (一)3,4-二氯硝基苯的制备

      在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的四颈瓶中,先加入硝酸51g,水浴冷却下,滴加硫酸79g,控制滴加速度,使温度保持在50℃以下。滴加完毕,换滴液漏斗,于40~50℃内滴加邻二氯苯35g,40min内滴完,升温至60℃,反应2h,静置分层,取上层油状液体倾入5倍量水中,搅拌,固化,放置30min,过滤,水洗至pH6~7,真空干燥,称重,计算收率。

注释:

  1.  本反应是用混酸硝化。硫酸可以防止副反应的进行,并可以增加被硝化物的溶解度;硝酸生成NO2+,是硝化剂。

  2.  此硝化反应需达到40℃才能反应,低于此温度,滴加混酸会导致大量混酸聚集,一旦反应引发,聚集的混酸会使反应温度急剧升高,生成许多副产物,因此滴加混酸时应调节滴加速度,控制反应温度在40~50℃。

  3.  上述方法所得的产品纯度已经足够用于下步反应,如要得到较纯的产品,可以采用水蒸汽蒸馏或减压蒸馏的方法。

  4.  3,4-二氯硝基苯的mp.39~41℃,不能用红外灯或烘箱干燥。

思考题:

  1.  硝化试剂有许多种,请举出其中几种并说明其各自的特点。

  2.  配制混酸是能否将浓硝酸加到浓硫酸中去?为什么?

  3.  如何检查反应是否已进行完全?


      (二) 4-氟-3-氯-硝基苯的合成

       在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、氯化钙干燥管的四颈瓶中 ,加入3,4-二氯硝基苯40g、无水二甲亚砜73g、无水氟化钾23g,升温到回流温度194~198℃,在此温度下快速搅拌1~1.5h,冷却至50℃左右,加入75ml水,充分搅拌,倒入分液漏斗中,静置分层,分出下层油状物。安装水蒸气蒸馏装置,进行水蒸气蒸馏,得淡黄色固体,过滤,水洗至中性,真空干燥,得4-氟-3-氯-硝基苯。

注释:

  1.  该步氟化反应为绝对无水反应,一切仪器及药品必须绝对无水,微量水会导致收率大幅下降。

  2.  为保证反应液的无水状态,可在刚回流时蒸出少量二甲亚砜,将反应液中的微量水分带出。

  3.  进行水蒸气蒸馏时,少量冷凝水就已足够,大量冷凝水会导致4-氟-3-氯-硝基苯固化,堵塞冷凝管。

思考题:

  1.  请指出提高此步反应收率的关键是什么。

  2.  如果延长反应时间会得到什么样的结果?

  3.  水溶液中的二甲亚砜如何回收?

       

       (三) 4-氟-3-氯-苯胺的制备

       在装有搅拌、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中投入铁粉51.5g、水173ml、氯化钠4.3g、浓盐酸2ml,搅拌下于100℃活化10min,降温至85℃,在快速搅拌下,先加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,温度自然升至95℃,10min后再加入4-氟-3-氯-硝基苯15g,于95℃反应2h,然后将反应液进行水蒸气蒸馏,馏出液中加入冰,使产品固化完全,过滤,于30℃下干燥,得4-氟-3-氯-苯胺,mp.44~47℃。

注释:

  1.  胺的制备通常是在盐酸或醋酸存在下用铁粉还原硝基化合物而制得。该法原料便宜,操作简便,收率稳定,适于工业生产。

  2.  铁粉由于表面上有氧化铁膜,需经活化才能反应,铁粉粗细一般以60目为宜。

  3.  由于铁粉密度较大,搅拌速度慢则不能将铁粉搅匀,会在烧瓶下部结块,影响收率,因此该反应应剧烈搅拌。

  4.  水蒸气蒸馏应控制冷凝水的流速,防止4-氟-3-氯-苯胺固化,堵塞冷凝管。

  5.  4-氟-3-氯-苯胺的熔点低(40~43℃),故应低温干燥。

思考题:

  1.  此反应用的铁分为硅铁粉,含有部分硅,如用纯铁粉效果如何?

  2.  试举出其他还原硝基化合物成胺的还原剂,并简述各自特点。

  3.  对于这步反应如何检测其反应终点?

  4.  反应中为何分步投料?

  5.  请设计除水蒸气蒸馏以外其他后处理方法,并简述各自优缺点。


     (四)乙氧基次甲基丙二酸二乙酯(EMME)的制备

      在装有搅拌器、温度计、滴液漏斗、蒸馏装置的四颈瓶中,加入原甲酸三乙酯78g,ZnCl2 0.1g,搅拌,加热,升温至120℃,蒸出乙醇,降温至70℃,于70~80℃内滴加第二批原甲酸三乙酯20g及醋酐6g,于0.5h内滴完,然后升温到152~156℃,保温反应2h。冷却至室温,将反应液倾入圆底烧瓶中,水泵减压回收原甲酸三乙酯(bp.140℃,70℃ / 5333 Pa)。冷到室温,换油泵进行减压蒸馏,收集120~140℃ / 666.6 Pa的馏分,得乙氧基次甲基丙二酸二乙酯。

注释:

  1.  本反应是一缩合反应,ZnCl2是Lewis酸,作为催化剂。

  2.  减压蒸馏所需真空度要达666.6 Pa以上,才可进行蒸馏操作,真空度小,蒸馏温度高,导致收率下降。

  3.  减压回收原甲酸三乙酯时亦可进行常压蒸馏,收集140~150℃的沸点馏分。蒸出的原甲酸三乙酯可以套用。

思考题:

  1.  减压蒸馏的注意事项有哪些?不按操作规程做的后果是什么?

  2.  本反应所用的Lewis酸除ZnCl2外,还有那些可以替代?

 

     (五)7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯(环合物)的制备

      在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中分别投入4-氟-3-氯-苯胺15g、EMME 24g,快速搅拌下加热到120℃,于120~130℃反应2h。放冷至室温,将回流装置改成蒸馏装置,加入石蜡油80ml,加热到260~270℃,有大量乙醇生成,回收乙醇反应30min后,冷却到60℃以下,过滤,滤饼分别用甲苯、丙酮洗至灰白色,干燥,测熔点,mp.297~298℃,计算收率。

注释:

  1.  本反应为无水反应,所有仪器应干燥,严格按无水反应操作进行,否则会导致EMME分解。

  2.  环合反应温度控制在260~270℃,为避免温度超过270℃,可在将要达到270℃时缓慢加热。反应开始后,反应液变粘稠,为避免局部过热,应快速搅拌。

  3.  该环合反应是典型的Could-Jacobs反应,考虑苯环上的取代基的定位效应及空间效应,3-位氯的对位远比邻位活泼,但也不能忽略邻位的取代。反应条件控制不当,便会按下式反应形成反环物:

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       为减少反环物的生成,应注意以下几点:a. 反应温度低,有利于反环物的生成。因此,反应温度应快速达到260℃,且保持在260~270℃。b. 加大溶剂用量可以降低反环物的生成。从经济的角度来讲,采用溶剂与反应物用量比为3:1时比较合适。c. 用二甲苯或二苯砜为溶剂时,会减少反环物的生成,但价格昂贵。亦可用廉价的工业柴油代替石蜡油。

思考题:

  1.  请写出Could-Jacobs反应历程,并讨论何种反应条件有利于提高反应收率。

  2.  本反应为高温反应,试举出几种高温浴装置,并写出安全注意事项。


      (六)1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸乙酯(乙基物)制备

       在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的250ml四颈瓶中,加入环合物25g、无水碳酸钾30.8g、DMF 125g ,搅拌,加热到70℃,于70~80℃下,在40~60min内滴加溴乙烷25g。滴加完毕,升温至100~110℃,保温反应6~8h,反应完毕,减压回收70-80% 的DMF,降温至50℃左右,加入200ml水,析出固体,过滤,水洗,干燥,得粗品,用乙醇重结晶。

注释:

  1.  反应中所用DMF要预先进行干燥,少量水分对收率有很大影响,所用无水碳酸钾需炒过。

  2.  溴乙烷沸点低,易挥发,为避免损失,可将滴液漏斗的滴管加长,插到液面以下,同时注意反应装置的密闭性。

  3.  反应液加水是要降至50℃左右,温度太高导致酯键水解,过低会使产物结块,不易处理。

  4.  环合物在溶液中酮式与烯醇式有一平衡,反应后可得到少量乙基化合物,该化合物随主产物一起进入后续反应,使生成6-氟-1,4-二氢-4-氧代7-(1-哌嗪基)喹啉(简称脱羧物),成为氟哌酸中的主要杂质。不同的乙基化试剂,O-乙基产物生成量不一样,采用BrEt时较低。

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  5.  滤饼洗涤时要将颗粒碾细,同时用大量水冲洗,否则会有少量K2CO3残留。

  6.  乙醇重结晶操作过程:取粗品,加入4倍量的乙醇,加热至沸,溶解。稍冷,加入活性炭,回流10min,趁热过滤,滤液冷却至10℃结晶析出,过滤,洗涤,干燥,得精品,测熔点 (mp.144~145℃)。母液中尚有部分产品,可以浓缩一半体积后,冷却,析晶,所得产品亦可用于下步投料。

思考题:

  1.  对于该反应,请找出其它的乙基化试剂,略述优缺点。

  2.  该反应的副产物是什么?简述减少副产物的方法。

  3.  采用何种方法可使溴乙烷得到充分合理的利用?

  4.  如减压回收DMF后不降温,加水稀释,对反应有何影响?


      (七)1-乙基-7-氯-6-氟-1,4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸(水解物)的制备

       在装有搅拌器、冷凝器、温度计的三颈瓶中,加入20g乙基物以及碱液(由氢氧化钠5.5g和蒸馏水75g配成),加热至95~100℃,保温反应10min。冷却至50℃,加入水125ml稀释,浓盐酸调pH6,冷却至20℃,过滤,水洗,干燥,测熔点(若熔点低于270℃,需进行重结晶),计算收率。

注释:

  1.  由于反应物不溶于碱,而产品溶于碱,反应完全后,反应液澄清。

  2.  在调pH之前应先粗略计算盐酸用量,快到终点时,将盐酸稀释,以防加入过量的酸。

  3.  重结晶的方法:取粗品,加入5倍量上步回收的DMF,加热溶解,加入活性炭,再加热,过滤,除去活性炭,冷却,结晶,过滤,洗涤,干燥,得精品。

思考题:

  1.  水解反应的副产物有几种,带入下一步会有何后果?

  2.  浓盐酸调pH值快到6时,溶液会有何变化?为什么?

 

      (八)氟哌酸的制备

       在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的150ml三颈瓶中,投入水解物10g、无水哌嗪13g、吡啶65g,回流反应6 h,冷却到10℃,析出固体,抽滤,干燥,称重,测熔点,mp.215~218℃。

       将上述粗品加入100ml水溶解,用冰醋酸调pH7,抽滤,得精品,干燥,称重,测熔点,mp.216~220℃,计算收率和总收率。

注释:

  1.  本反应为氮烃化反应,注意温度与时间对反应的影响。

  2.  反应物的6位氟亦可与7位氯竞争性地参与反应,会有氯哌酸副产物生成,最多可达25%。

思考题:

  1.  本反应中吡啶有哪些作用,并指出本反应的优缺点。

  2.  用水重结晶主要分离什么杂质?设计出几种其他的精制方法,并于本法比较。

  3.  通过本实验编制一份工艺操作规程及工艺流程,并对本工艺路线作一评价。

  4.  做一张本产品的红外光谱及核磁共振氢谱图,并进行解析。

 

      (九)硼鳌合物的制备

       在装有搅拌器、冷凝器、温度计、滴液漏斗的250ml四颈瓶中,加入氯化锌、硼酸3.3g及少量醋酐(醋酐总计用量为17g),搅拌,加热至79℃,反应引发后,停止加热,自动升温至120℃。滴加剩余醋酐,加完后回流1h,冷却,加入乙基物10g ,回流2.5h,冷却到室温,加水,过滤,少量冰乙醇洗至灰白色,干燥,测熔点,mp.275℃(分解)。

注释:

  1.  硼酸与醋酐反应生成硼酸三乙酰酯,此反应到达79℃临界点时才开始反应,并释放出大量热,温度急剧升高。如果量大,则有冲料的危险,建议采用250ml以上的反应瓶,并缓慢加热。

  3.  由于鳌合物在乙醇中有一定溶解度,为避免产品损失,最后洗涤时,可先用冰水洗涤,温度降下来后,再用冰乙醇洗涤。

思考题:

  1.  搅拌快慢对该反应有何影响?

  2.  加入乙基物后,反应体系中主要有那几种物质?

 

      (十)氟哌酸的制备

       在装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的三颈瓶中,加入鳌合物10g、无水哌嗪8g、二甲亚砜(DMSO)30g,于110℃反应3h,冷却至90℃,加入10% NaOH 20ml,回流2h,冷至室温,加50ml水稀释,用乙酸调pH7.2,过滤,水洗,得粗品。在250ml烧杯中加入粗品及100ml水,加热溶解后,冷却,用乙酸调pH7,析出固体,抽滤,水洗,干燥,得氟哌酸,测熔点,mp.216~220℃。

注释:

  1.  硼鳌合物可以利用4位羰基氧的p电子向硼原子轨道转移的特性,增强诱导效应,激活7-Cl,钝化6-F,从而选择性地提高哌嗪化收率,能彻底的防止氯哌酸的生成。

  2.  由于氟哌酸溶于碱,如反应液在加入NaOH回流后澄清,表示反应已进行完全。

  3.  过滤粗品时,要将滤饼中的乙酸盐洗净,防止带入精制过程,影响产品的质量。

思考题:

  1.  试从收率、操作难易、单耗等方面比较两种合成方法。

  2.  从该反应的特点出发,选择几种可以替代DMSO的溶剂或溶剂系统。

 

(十一)结构确证

  1.  红外吸收光谱法、标准物TLC对照法。

  2.  核磁共振光谱法。




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